Năm 1175, sau khi vua Lý Anh Tông mất, thái tử Long Trát mới 3 tuổi, con của Thái hậu Linh Đạo, được lập làm hoàng đế, tức là Lý Cao Tông. Là em của Hoàng thái hậu, ngay trong năm đó Đỗ An Di được vào triều. Về chức vụ của ông thời điểm này, sử sách ghi khác nhau. Đại Việt sử lược ghi ông giữ chức Quan nội hiển quốc hầu[1], Đại Việt sử ký toàn thư và Khâm định Việt sử thông giám cương mục ghi ông giữ chức Thái sư đồng bình chương sự[2][3].

Trước khi phụ chính Tô Hiến Thành mất (1179) có tiến cử Trần Trung Tá, nhưng Đỗ thái hậu không nghe theo mà lập Đỗ An Di là người thân thích làm phụ chính. Theo Đại Việt sử lược, tới năm 1182 ông mới được phong làm Thái sư. Đương thời quyền hành của Đỗ An Di rất lớn khiến nhiều người sợ hãi[4].

Tháng 7 âm lịch năm 1188, Đỗ An Di qua đời. Ông làm quan cho nhà Lý trong vòng 14 năm, không rõ ông bao nhiêu tuổi. Lý Cao Tông phong Ngô Lý Tín làm phụ chính thay ông.